Relis: Mesalazin, sulfasalazin og graviditet

li RE LIS PRODUSENTUAVHENGIG LEGEMIDDELINFORMASJON Nord-Norge Øst Sør Tlf. 77 64 58 90 Tlf. 23 01 64 11 Tlf. 23 07 53 80 Midt-Norge Vest Tlf. 73 55 01 60 Tlf. 55 97 53 60 www.re:»ll=-.no Regionale legemiddelinformasjonssentre (RELIS) er et gratis tilbud til helsepersonell om produsentuavhengig lege.middelinformasjon. Vi er et team av farmasøyter og kliniske farmakologer og besvarer spørsmål fra helsepersonel om legemiddelbruk. Det er her gjengitt en sak utredet av RELIS som kan være av interesse for Utpostens lesere. Mesalazin, sulfasalazin og graviditet Spørsmål til RELIS En kvinne med Crohns sykdom bruker mesalazin (Pentasa) depottabletter og sulfasalazin (Salazopyrin) stikkpiller. Hun planlegger nå graviditet, og det er behov for informasjon om eventuell risiko for fosteret. Generelt er aktiv inflammatorisk tarmsykdom i svangerskapet assosiert med lav fødselsvekt, høyere forekomst av spontanabort, prematuritet og perinatale komplikasjoner. Ved slike sykdommer er effekten av aktiv in.flammasjon på barnet antatt å være mer skadelig enn eventuelle effekter av legemiddelbehandlingen. Behandlingen justeres ofte for å indusere eller opprettholde remisjon i svangerskapet (1). Mesalazin Den godkjente preparatomtalen sier at mesalazin passerer placentabarri.eren, men at det ikke er observert teratogen effekt i dyrestudier. Den be.grensede erfaringen ved bruk under graviditet tillater ikke en vurdering av mulige skadelige bivirkninger. Det har vært rapportert om blodsyk.dommer (leukopeni, trombocytopeni og anemi) hos nyfødte barn hvis mø.dre har blitt behandlet med mesalazin (2). Andre kilder angir at det ikke er holdepunkter for at mesalazin har tera.togen effekt (3,4 ,5). Mesalazin anses som førstevalg ved behandling a v gra.vide kvinner med inflammatoriske tarmsykdommer (1), og nytten av be.handling i svangerskapet oppveier en mulig økt risiko for fosteret (6). Sulfasalazin Sulfasalazin er et sulfonamid som splittes i azobindingen av bakteriene i kolon til de to hovedmetabolittene sulfapyridin og mesalazin (5-aminosa.lisylsyre) (7). De godkjente preparatomtalene har forskjellige anbefalinger vedrørende bruk til gravide for henholdsvis peroral og rektal behandling med sulfasa.lazin: • Preparatomtalen for stikkpillene sier at publiserte studier indikerer ingen teratogene effekter av sulfasalazin. Dyrestudier indikerer ingen skadelige effekter på foster. Risiko ved bruk sulfasalazin under gravi.ditet vurderes som liten (7). •Preparatomtalen for enterotablettene sier at publiserte studier indikerer ingen teratogene effekter av sulfasalazin. Dyrestudier indikerer ingen skadelige effekter på foster. Oral sulfasalazin hemmer absorbsjon og metabolisme av folsyre og kan medføre folsyremangel. Skadelige effek- UTPOSTEN NR .5 • 2006 LIIPIT.IR. at:orva.statin RE LIS ter på svangerskapsforløpet eller fosteret kan derfor ikke helt ute.lukkes. Oral sulfasalazin skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke den terapeutiske nytten for moren oppveier den potensielle risikoen for fosteret (8). I Norsk legemiddelhåndbok anbefales folsyretilskudd ved behand.ling med sulfasalazin (4). Slikt tilskudd kan redusere den teratogene risikoen av sulfasalazin og andre folsyreantagonister med liknende virkning (9,10). Flere kilder angir at det trolig ikke finnes risiko for teratogene effekter (l,4,5,9). Det skilles her ikke mellom rektal og peroral behandling. Sulfasalazin kan brukes hvis nødvendig, selv om det ikke lenger er førstevalg (I). Forsiktighet ved bruk i siste trimester på grunn av risiko for hyper.bilirubinemi og kjerneikterus hos den nyfødte har vært vanlig anbe.faling fordi andre sulfonamider har gitt gulsott. Det er imidlertid ikke rapportert k jerneikturus og alvorlig neonatal gulsott hos barnet, selv når moren brukte sulfasalazin helt frem til fødselen. Risikoen ved bruk av sulfasalazin synes derfor å være nokså teoretisk (4,9). Konklusjon Adekvat behandling av gravide kvinner med inflammatoriske tarmsykdommer og tett oppfølging under graviditeten er viktig for fosterets utvikling. Det er ikke holdepunkter for teratogene effekter av mesalazin. For sulfasalazin er anbefalingene i litteraturen noe forskjellige. Behov for folsyretilskudd til gravide kvinner som be.handles med sulfasalazin og grunnlag for forsiktighet ved bruk av dette legemidlet i tredje trimester er diskutert. Referanser I. Schaefer C, editor. Drugs during pregnancy and lactation 2001; 1st ed.: 156-7. 2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Pentasa depottabletter. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 21. sep.tember 2005). 3.RELIS database 2006; spm.nr. 3770, RELIS Vest. (www.relis.no/data.base). 4.Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. http://www.legemiddel.handboka.no/ (30. juni 2006). 5. Kallen B, Kallen K. Lakemede! och fosterskador. http://www.janus.info.se/gravreg/ (30. juni 2006). 6. Briggs GG, Freeman RK et al, editors. Drugs in pregnancy and lacta.tion. A reference guide to feta! and neonatal risk 2005; 7th ed.: 1010. 7. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Salazopyrin stikkpiller. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 7. de.sember 2004). 8. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Salazopyrin EN entero.tabletter. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist en.dret: 7. desember 2004). 9. Briggs GG, Freeman RK et al, editors. Drugs in pregnancy and lacta.tion. A reference guide to feta! and neonatal risk 2005; 7th ed.: 1506-7. 10. Briggs GG, Freeman RK et al, editors. Drugs in pregnancy and lacta.tion. A reference guide to feta! and neonatal risk 2005; 7th ed.: 1632-5. Hanne Stenberg-Nilsen, cand. pharm og Tanja Holager, cand. pharm. RELIS Sør, Rikshospitalet-Radiumhospitalet HF UTPOSTEN NR.5 • 2006 Llpi.dmodiliscrn1delmiddd. ATC-nr.: ClOA AOS TABLETTER 10 1111, 20 1111, JO 1111 Qt 80 1111: H•·crtablctt i,mch: Ator---nstotinknlsiumltils'-'. oror-mstntin 10mg, resp. 20 mg, 40 mg og 80 mg. lnktose, hjelpestoff er. Fnrgn;toff: Titllfldioksid rE 17 l ). Indikasjoner: Byperlipoprotcincm,i når klosl-og JJ,..'Slitilscndringcr ikke gir lilsttekkelig risikoreduksjon. Dosering: Pnsientcn sknl settes pA5lrv1dnrd kolC61erolscnkcnde dieu for morvnst111.inbrhn11dli11g initieres. og sknl fortset.te dietten under bch1"G1dling med ntoJ"\. 'IISlntin. Den vnnlige stnrldosc er 10 mg 1 gnng dnglig. Dosering bor individulll..i.seres bRSCrt pll LDL-kolestcroh1ivll ved bch1111dl..ingsstnrt, bchnndlingsmlll og pnsic-11tens respons pll bchnndling. Tcrnpeutisk respOJJ$sees innen 2uker, og ml\Kli. ra.pons oppn& \."flllligvis innen J \ikc:r. DoscjlistcringsiJJleJ"\.-nlJcr bpr være J uker elle.r mer. MI\Kli. dose er 80 mg I gnng daglig. Meiliknmeu1et kflll gis nlenc eller i kombii1nsjon med gnlle.S.'l'ebi.ndcr (JO mg otorvnstntii1 pJuss resin). Dosen knn tns m\r $Om helst pll dogen, med eller uten mnt. Hos eldre og pllSic11ter med 11':'J"CS.'kdom er doscjl1Slerii1g ikke nod\.·endig. Ko11tr11iu()j].asjouer: Aktiv leversykdom eller ufolrklnrlig vedvnrCJ1de forhoyede sciumtrn.nsnrninnser til over 3 Biinger 0\.TC nonwilni'-1', myopnti, grnvid.itcl og nmming. Kviimcr i fertil nlder som ikke benytter egnet lllllikOJJsepsjommliddcl. Overomfintlighet for ntorvnstntin eller noen Il\/ hjelpestoff ci1e i prcpnrntet Fon.iktig.hetsregler: Lcvereffcklcr: Lcvcrf1mklsjonstcster llllbcfolcs utfo11 for bchlll1 llii1gsstlll·t og regelmessig um1CJ· behlllldli.ngen. PnsiCJ1tcr som utvikler forhoyede trnnsmninnscni\lllcr bor monito1·eres inntil tilstltl1den er nonnn.lisert. Der sq,1mtrn11smninnser stiger til over 3 gnnger P'-H' rcfcrltl1se,.-.cli og forblir pil dette nivllet, 1u1bcfnles dosereduksjo11 eller sepo11erii1g nv prepnrnlet. Atof'\.'ft';lntin bor bruka. med forsiktighet hos pnsicnter med l1oyt nlkoholkonsum og/eller med Jevers.'kdom i llll1V1n1esen. Forsiktjgl1ct boJ utvises 'Ved snmtidig behnndiing med nndre Sl1b&tlll1ser som 1:netrabolisercs '-in cytokrom P-J.:50 3A,l. Muskeleffekter: Atorvns1111U1 og 1tt1dre BMG-CoA-reduktnse-henvnere knu i sjcldne tilfeller pt\,.;irke skjeletuniskulnturen og gi mynlgi, myositl og myopnti. KM utvikle seg '-'idere til rnbdomyoly.se, en potensiell }j-.-strocndc tilsl1111d knrnktcrisr:rt nv mnrkcrt forlloycdc krentiilkinnsc11j,,:ller (CK) (>10 g1111gcr 8'-TC normnlnh.:11), myoglobii1cmi og myoglobi11uri, som knu fore til 11':'J"CS"ikt. Atof'\.'IIStnt.in bor forskrivø; med fo,-siktigliet til pnsientcr med predisponerende fnktorer for rnbdomyolysc. CK bor mlllø; for oppstnrl n,., stnt.inbehnndliiig når det foreligger nyres'-'ikt, hypotyrcose, tidligere erkjent nlllSkel-5-ykdom eller fomiliær mnskelsykdom, tidligere n.1skelpll.virkning med stntin eller fibrnt, tidligere Je,..·ersykdom eller nJkoholmisbruk Bos eldre f>70 llrJ bpr no h:CJ1cligl1c1en nv målinger sees i forhold til 1111drc fnktorer som disponerer for rnbdomyolyse. I disse situnsjoncnc bor risikoen ved bchnndling \."Urdcrcs i forl1old til mulige fordeler og klii1isk moJJitorcring er nnbcfolt. 8\/is CK er sig.nifiklllJI forhoyct i utgnngspunktet (>5 g1111gcr over ø,-Te nonnral11i'-1'J, bor bch1111dlii1gcn ikke stnrtcs. CK bor ikke mlllcs eller krnftigc fysiske llllstrengc)scr eller nlir det foreligger nndrc p]m1Siblc Arsllkcr til forhoyct krcnt.inkinnsc, dn dette gjør tolknii1gen nv resuJtntcne viuiskelig. Hvis CK er sig.nifik11111 forhoyct i 11lglll1gspunktct (>.5 gnnger O'-rt normnl.ni..,A), bor mdli11gene gjcnlEtS j lopet nv 5-7 dnger for A bekrefte resultnlcl. Pnsien!CJJ sknl oppfordres til strllks llkontnkte lege dersom mulskel.smerter, m11skelkr111nper elle1· m11skels..,nkhet skulle oppstll, spesielt l1vis dette lcdsngcs nv sykdomsfolcJse cllCJ' febCJ'. D('rsom slike syinptomCJ· opptrer bor CK m&.les. Dersom CK er betydelig forl1oye1 (>.'.5 gnnger o,irc nomu\lni,:11)bpr bc]JO.ndlingcn stoppes, Dersom m1.1sk11Jrcre s-yinp1ome1· er Ja-nftige og gir dngl..ig \lbel1ng selv om CK er l g1111gcr O\.Je no1mnl11.ivll, bor scpo11eril1g ovCJ·veies. Dersom syn1ptomCJ1e blir bo11e og CK non11nl.iscrcs, kill! del \>\IJ·dcrct. li gjenoppta bel1ondl..i11gen med nto1;.'11Slntii1, cllCJ· ev. et llllllCI stntin, mCJl dn med lnvcstc dose og u11dcr noyc oppfolgiiig. Ator..,'tl';lntin sknl scponcresh\.is klinisk signifik1111t forhoyi1i11g nv CK oppi;lllr (>10 giv1ger O\.TC nom1nlnivll), eller hvis rnbdomyol"ysc dingnostiseres eller mislCJlkes. Risikoen for rnbdomyol.e er okt ved ko1fflinnsjonsbehnndlii1g med lcgenlidlcr ,om ciklospotin, crytro1.11Cii1, klllfitromyt:ii1, itrllkonnzol, kctokonnzol, ncfnzodon, ni11ei.i1, geniibrozil, iv1di'e f1brnter eller HJ\.'-protensehemmcre, Fertile kvil:mer liknl benytte egnet iv1tikonsepsjonsmiddel under behiv1dling, Fmnllkokineliske dntn hos bnm foreligger ikke, I en knrsii1oge11stlldie utfort plln'J.lS 1:ned svtcrt boye doser (en. 2SO g1"G1gcr moks. ru1bcfnlt lnunnndosc, bmcrt pll niglkg kroppsvekt), er del sett pkt forekon._t nv hcpntocellulæ:rc ndenomcr og knni11omcr. lntereksjoner: Risikoen for myopnti '-'Cd bcJ11ll1dlii1g med nndrc legemidler i denne kJnsscn oker ved llllllllid.ig ndmi.nistrering nvciklosporiil, fibrnler, mnkrolidnntiliiotikn iilkl. erytron.ii:1 og klnritron.ill, 11cfnzodo11 og 1111tiinykotikn i nzolgruppcn inkl. .itrnkounzol og HIV-protensehCJ1Inerc dlcr nincii1, og i sjeldne tilfeller bnr det rcsultc.rt i rlnbdomyo.J\-se mcdlrcnnl d)is'u.nksjou sclcundært til myoglobimui Ornpcfruktjuicc inneholder en eller flere kon-.,onenter som J;cnnncr CYP 3A4, og k1111 okc plnsmllko11sent.rnsjo11CJ1 nv legemidler som mctnbolisercs vin CYP 3A4. Sruntidig iim.tllk nv store mengder grnpcfnikljl1iee (>I liter dnglig)er d.or ikke nnbefn.11. Plnsmllkonscntrnsjoner knn plr.:ilkes ved snmtidig bchnndling med CJytromyein eller klnritromyci11 (konse11trnsjoncn nv nton.:nstntin oker), digoksii1 (konscntrn.sjoncn nv digokl;ii1 oker en. 20% '1Cd Jioye nton.:nstntindoscr), ornlc lllJtikonsepsjonsm.idler (okte konseutrnsjoner m, noretistcron og etii1ylostn,diol), Kolestipol (konsrmtrnsjoJJen n\l nlo.1Vnstntii1 reduseres med 2.'.5%), iinidlertid er den Jipidse,lkende effekt stpne em1 '-"Cd monoternpi. Antncidn llu1eholdCJ1de mng.nesium-og nluminiumliydroksicl reduserer konsentrnsjonen m1 ntor..,ffllntin med 33%, dette pllvirker iinidlertjd ikke LDLl-kolesterolreduksjonen, Snmticlig ndini.nistrering nv ntoJ"\.'IISt11tii1 og wruforin forllrsllket de første bel\1111 11.ingsdngenc en liten reduksjou i protrombll1tidc11, som gikk tilbllkc til del nonnnle ilmen 15 dnger med n!OJ"\.'tl';fntinbehnndlii1g. Gravidltet/Ammi.11g: Se Konlrnindiknsjoner. Ovcrgllllg i plncCJ1tn: Risiko ved bn1k m1dcr graviditet er ikke k111rlngt. Dyrestudier ii1dikcrcr nt HMG-CoA-red1.1ktnsehc1m1ere knn iliflucre pll utviklingen nv embryo eller fottv;. Ovcrgnng i morsmelk: Ril;iko ved bnik 1111dcr 11111mi11g er ikke klnrlngl. Bhirkninger: Tolereres vnnligvis godlt. Bivirknil1gcr bnr v1111lig"-is ""l'Cl"l milde og forbig6cnde. Hyppige (>l/100): Gnstroii1tcst.innle: Obstip111;jon, flntulcns, dyspepsi, nbdominnlsmertcr, dinri, }c,.:nimc, Bud: utslett, klpe, M\iskel-skje.letts)Stemct: Mynlgi, nrtrnlgi. NC\trologiske: 8odcpii1e, ,VUnneD1e1, pnrcstcsier, hypoestesi. Psykiske: SO'-llloshe1. Ø\.rige: Asteni, brystsmer1er, ryggsmerter, perifert odem, nllcrgiske rcl\Klijoner, Mii1di'e hyppige: Blod· Trombocytopeni. Endokrii1e: Hllrl'l\.fnll, hypcrglykemi, hypoglykemi, pnnkrcntitt. Gns1.roii11estll1nlc: Anoreksi, oppknsl. Hud: Urtietll'in. Rorsel:Tiilllit1.1s, Muskel-&kjelcttsys1eme1: Myopnlti. NC1.1Iologiske: Perifer JlC\t!opnti. Ps,'kiskc: Aln1csi. Urogenitnle: Impotens, (.hirige: Ubehng, vcklolo1ii1g. Sjeldne { l/1000): Lc\:er: Bcpntitt, kola;tntisk iktcnis. Muskel-skjelettsystemet: Myositt, rnbdomyolyse, S'1rctt sjeldne l l/10000) bivirkninger er 1111gio11c11rotisk pdCJn, bul.lost utslett (iilkl. cry1l1emn mulltiforme, Stcvtns-Joimsons syndi·om og toksisk cpidcm1nl uekrol..se_) og lll1nfyll\Klii. forhøvedc sen1mlrllllSllllllll11SCJ1ivt\er er rnpportcrl. Disse forltl1dr.ingcnc er Vlllllig'-'is milde, fo1·biglle11de og krC\lel' ikke m:brytielsc Il\/ behlll1dl.i11g. Kfo1isk viktige oknll1gcr {>3 glll1gcr O'-'TC nom1nlnivA) mr sen1mtJllllSMlil1ooer oppsto hos 0,8% nv pnsi('nte11e. Disse for1111di·U1ge11e er doserelntcrtc og reversible. Forhøyede seru.nu1ivller nv CK >3 glll1ger ovre normni11N. er sett hos 2,.:5% i kliiiiske forsok CK >10 gnnger O'-TC normnlni'-'6 er sett hos 0,J%, 0\-"erclosering!Forgiftning: Bcl11111.dllii1g:S.iptomnt.WC. Levcrfo111Gjonspn>'-"Cf og &erunUQ·ctdinink.inMcnivt\er sknl fol ges. Grunnet stor protcii1bii1dii1gsg.rnd llllln& J1cmodinlyi;c ikke li ]in effekt. Egenslrnper: K.lnssifiscrii1g: DMO-CoA (]1ydroksymetylglutnryl-koCJ1zyin A}-rcdnktnsehemmer. Vir}01ii1gsmekra1isme: Selekth.: konkuucrcndc he1nmcr nv HMO-CoA-rcduktnsc som er det ]1nstigl1ctsbegre11sende enzym i kolesterolsyntesen, Atorvnstntin reduserer totnlkolcstcrol, LDL-kolesterol, npolipoproteii1 Bog triglyr.erider. I vnrierende grnd pker HDL-kolcstcrol &llllll npolipoprotein A Endrii1gene er smnne11fnllc11de hos pmiicnte.r med hetero.zygol flll1liliæ:r hypcrkolestcrolemi, ikke•f1"G1liliæ:re fom1tr nv llypcrkolcsterolemi, kombii1crt hypcrlipidcmi s111nt hos pnsieJJter med ikke-U1sul.i11m.tlCJ1gig dinbetea mellitug, Ator..,'ffltntii1 reduserer r:ffcktj-,.1 LDL-kolcstcrol hos el flertnll nv pnsicnter mcdllomozygot franiliter hypcrkolestero]enli, CJI pnsie11tgn1ppe som v1111ligvis ikke responderer pll lipidt.cn.kcnde fnnnnkologisk bel1ra1dling. Ved koro1111r hjertesykdomhnr 80 mg "-ist li kunne hii1di'c progresjon m,• ntcroskkro.tisk plnkk. Absorpsjon: Rnskt, ml\Kli, plnsmakonsentrnsj°!,1 ii111en 1-2 timer. Ab,olutt biotilgjcJJgelighet nv ntor..."11Stntii1 er cn..l12%, g.ru1mct gnstrointestinnl• og «first p!ISll»-metnbolisme. Systemisk tilgjeJJgcligl1et °" BMO-CoA-reduktnse• hcmmcrnkth.:itct er en. 30%. Ph1smnkoi1se11trnsjoncn oker mnrknnt hos pnsicntr:r med kronisk nlkoliolisk. lle,..•ersykdom. Proteinbinding: =98%. Fordclii1g: Distriln111jons...,oh1m er en. 381 liter. Bnl"crii1gstid: Ator...·nstnt.in:Cn, 14 timer, Mclnbolittcr· 20-30 timer Mctnholi:i;me· \.'in cytClkr 'ITTl P.J:rn lA4. Cn. 70% ""'1 irlo•lCJ"('J!dc HMO.CoA-redu}ctn5e. l1crrnncndc nktivitcl knn tilskrj-,.•cs nktivc mctnbolittcr. Utskillelse: Prii:n. \ljn gnllcn. Pnknlnger og priser: 10 nig: Enpnc: 30 stk. kr 28J,50, 100 stk. Ja-831,10. 20 mg: Enpnc: 30 stk, kr 416,10, 100 stk. Ja-1264,QO. 40 mg: Enpnc: 30 stk. kr 476,00, 100 stk. kr 1.506,30. 80 nig: Eupnc: 100 stk. Jo· ISSQ,40, T: 121). Refusjon: Stonnd yt.es bure ved i)ctnblcrt nten)sk]crotisk sykdom (sekuncln::rpre,..·e11sjo11), eller ii)bctydelig forl11,yet risiko for li utvikle nterosklerotisk 11.+.dom (prilnæ:rprevcnsjon)bnscrt pll en s111:11iet w.rdcrii1g n,., risikofnktorcr hos pnsienten. Legen m. dok\lmenlere ,i11 risikO\.llrdcril1g ijoumnlen, Risiko sknl "llrdcrcs ii1dj,,.-jduclt, 111 frn nlclcr, kjom1, blodlipider, blodtrykk, blodsukker, ro.kev1111cr og ntcrosklcrotisk sykdom i f111nilic11. Refusjon er betinget nv nt pnsien.ten folges opp RV lege.n med i1o h:endigc ikkc-mcdikivncutelle tiltnk og nt dette dokumcJJtercs i jot1mn!CJ1. Alle pnsieJJter n1td behov for n1tdikrunentell lipidt.c11kCJ1dc be.hr11dling sknl bruke simvnstntii1, med mindi'e 1111di'c rcflisjonsbcrettigcdc Jipidsenkcndc legemidler mll brukcs nv tungtveiende mcdisii1ske g.ru1u1er. Dette mll i sA fnll bcgnumr:15 i joumnlen. Sist endret: 13.01.2006 Rcfcrnnscr: 1. Cnnnon CP et nl. N Engl J Med 2004:350:JJ9S-04. 2. LnRosn JC et nl. N Engl J Med 2005:352:U25-35. 3. Pedersen TR el ni. JAMA 200.5:2QJ:U37-45. 7. Newmnn el ni. AmJCnrdiol 2006:Q7:61-67. • Partner for bedre helse Pfizer AS• Postboks 3, 1324 Lysaker -Besoksadresse: Lilleakerveien 2B Telefon: 67 52 61 00 -Faks: 67 52 61 92 -www.pfizer.no